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Les chercheurs ont créé un virus du «bombardier furtif» qui pourrait échapper aux défenses du corps sans être détecté pour détruire le cancer.

Les chercheurs ont discuté et testé des virus oncolytiques, ou des virus qui tuent préférentiellement les cellules cancéreuses, pendant des décennies. La FDA a approuvé un virus oncolytique contre le mélanome en 2015. Mais contre les cancers métastatiques, ils ont toujours été confrontés à une barrière écrasante: le système immunitaire humain, qui capture rapidement les virus injectés dans le sang et les envoie au foie, la poubelle du corps.

Les chercheurs ont maintenant contourné cet obstacle. Ils ont repensé l’adénovirus humain, de sorte que certaines parties du système immunitaire inné ne peuvent pas facilement attraper le virus. Cela permet d'injecter le virus dans le sang sans provoquer de réaction inflammatoire massive.

Les chercheurs rapportent leurs découvertes sur une structure de cryo-microscopie électronique du virus repensé et sur la capacité du virus à éliminer les tumeurs disséminées chez la souris dans Science Translational Medicine.

"Nous pensons il sera possible de délivrer notre virus modifié de manière systémique à des doses suffisamment élevées pour supprimer la croissance tumorale, sans déclencher des toxicités potentiellement mortelles », déclare l'auteur principal Dmitry Shayakhmetov, professeur de médecine et de pédiatrie à l'École de médecine de l'Université Emory et membre du Lowance Center pour l'immunologie humaine et le centre de vaccination Emory.

Shayakhmetov se souvient de la mort en 1999 de Jesse Gelsinger, un volontaire dans un essai clinique de thérapie génique qui est mort d'une tempête de cytokines et d'une défaillance multi-organes liée à de fortes doses d'un vecteur adénovirus administré dans la circulation sanguine.

Il dit que cet événement l'a inspiré à rééquiper l'adénovirus, afin qu'il ne déclenche pas une forte réaction inflammatoire. Il considère l'adénovirus repensé comme une technologie de plate-forme, qui peut être adaptée et personnalisée pour de nombreux types de cancer.

«C'est une nouvelle voie pour le traitement des cancers métastatiques», dit Shayakhmetov. «Vous pouvez l'armer avec des gènes et des protéines qui stimulent l'immunité contre le cancer, et vous pouvez assemblez la capside, une coquille du virus, comme vous mettez dans des blocs Lego. "

Shayakhmetov a commencé à travailler sur la technologie virale modifiée alors qu'il était à l'Université de Washington et a fondé une société, AdCure Bio, pour apporter une thérapie potentiellement vitale aux patients atteints d'une maladie métastatique. D'autres adénovirus oncolytiques ont été utilisés dans des dizaines d'essais cliniques sur le cancer, mais ils sont généralement administrés directement dans la tumeur.

Shayakhmetov a collaboré pendant 15 ans avec la biologiste structurale Phoebe Stewart, professeur au département de pharmacologie et membre du Cleveland Center for Membrane and Structural Biology à la Case Western Reserve University.

«Parfois, même de petits changements dans les protéines structurales peuvent être catastrophiques et empêcher l'assemblage du virus infectieux», dit Stewart. «Dans ce cas, nous avons modifié l'adénovirus à trois endroits pour minimiser les interactions du virus avec des facteurs sanguins spécifiques. Nous avons constaté que le virus s'assemble toujours et reste fonctionnel pour infecter et tuer les cellules tumorales. »

Les chercheurs ont également remplacé une partie de l'adénovirus qui interagit avec les intégrines cellulaires humaines, en remplaçant une séquence d'une autre protéine humaine, la laminine-a1, qui cible le virus vers les cellules tumorales. Emerson et Stewart ont obtenu une structure de microscopie cryoélectronique à haute résolution du virus repensé, démontrant son intégrité structurelle.

Lorsqu'elles ont été injectées à des souris, des doses élevées d'adénovirus standard ont provoqué des lésions hépatiques et la mort en quelques jours, mais le virus modifié n'a pas fait. Le virus modifié pourrait éliminer les tumeurs disséminées chez certaines souris, mais pas toutes, greffées avec des cellules cancéreuses du poumon humain; une réponse complète - absence de tumeurs détectables et prolongation de la survie - a été observée chez environ 35% des animaux. Les sites tumoraux du poumon ont été convertis en tissu cicatriciel, ont découvert les scientifiques. À présent, le laboratoire de Shayakhmetov explore des approches pour augmenter encore la proportion de répondeurs complets.

En clinique, le cancer du poumon métastatique serait le type de cancer le plus approprié pour tester un virus oncolytique, dit Shayakhmetov. La technologie pourrait également être exploitée pour des applications de thérapie génique.

Svetlana Atasheva, scientifique associée à Emory, et Corey Emerson, étudiant diplômé de Case Western Reserve, sont les co-premiers auteurs de l'article.

L’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, le David C. Lowance Endowment Fund, le Children’s Healthcare of Atlanta Research Trust et AdCure Bio ont financé ces travaux. En plus d'utiliser les ressources de Case Western Reserve, les chercheurs ont effectué de la cryo-EM structurelle et informatique au Electron Imaging Center for NanoMachines de l'UCLA et au Pittsburgh Supercomputing Center.